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非典專家組長徐德忠教授:SARS CoV是非自然方式(如基因技術)產生的
點擊:  作者:徐德忠 等    來源:cba投注策網【授權】  發布時間:2020-01-30 11:34:09
 
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【作者簡介】徐德忠,無錫人,先后于北京醫科大學本科和第四軍醫大學流行病學專業研究生(1968年)畢業;現任第四軍醫大學軍事預防醫學學院軍隊流行病學教研室教授和INCLEN CEU主任、博士生導師,享受政府特殊津貼,在職專業技術二級。為全國著名流行病學專家,全軍學術帶頭人,曾任衛生部非典疫情分析專家組組長、中華臨床流行病學會副主任委員,全軍流行病學專業委員會主任委員與顧問等學術職務。主要從事病毒性肝炎、新發傳染病、食管癌、冠心病與遙感流行病學研究。負責國家、軍隊、省級課題24項:其中國家自然科學基金重點題1項、863軍隊專題1項。獲全軍育才獎金獎,吳階平醫學研究二等獎,省部級科技進步獎一等獎2項、二等獎7項。培養研究生100余名,其中博士后3名,博士生50多名。被評為全國非典防治工作先進個人、全國防治非典型肺炎優秀科技工作者、總后優秀黨員。在國內外發表科研論文320余篇。共主編或參編專著30部;主編8部:包括國際首本“航空流行病學(已再版)”、國內首本“分子流行病學”和英文專著“傳染病理論流行病學,Theoretical Epidemiology of Infectious Diseases”。主編的“循證醫學入門.臨床科研方法與實例評價(第二版)”獲“第八屆全國高校出版社優秀暢銷書”;副主編(主編為程天民院士)的“軍事預防醫學”獲“第六屆中國人民解放軍圖書獎”和“第二屆中華優秀出版物圖書獎”。2003年參與國家和軍隊“非典”的防控,正確分析、預測了我國我軍的流行趨勢,除向軍委和國家衛生部領導匯報外,還完成中共中央辦公廳和國務院辦公廳“簡報”24期、報告3個,央視焦點訪談2期、新聞專題6期,受到軍委首長和衛生部領導高度評價。


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【徐德忠 李峰 主編:《非典非自然起源和人制人新種病毒基因武器》,軍事醫學科學出版社, 2015年8月出版】


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【內容提要】SARS于2002年11月在廣東突然發生,2003年7月后,除實驗室感染和廣州之小爆發外,地球上再無病例。更令人驚異的是,廣州爆發病例的臨床與流行病學特點和之前流行的截然不同:癥狀輕無續發。而之后數月實驗室感染病例卻和2002?2003年流行的完全一致。這在世界傳染病流行史上史無前例。可見,SARS的流行自然史有十分異常之處!其原因是什么?本文在國際上首次闡明了SARS CoV的起源,并以多種學術證據判明:自然界根本不存在其直接祖先和貯存宿主,其也早已于流行后不久在自然界和人群中消失。最重要原因是:以“非尋常進化”方式,很可能是“非自然”地引人人群的,故不能遵循正常的流行規律。將動物病毒改造成人類病毒的方法(如基因改造技術)成熟與否,現在應該毫無疑義了實際上在2000年甚至更早,國際上的各種資料和渠道透露,當時有些人正在研究甚至已經掌握了這些技術


早在2005-02美國科學促進會(AAAS)年會上,一位長期從事冠狀病毒研究的美國微生物學專家Kathryn Holmes指出,世界不可能再次面臨如兩年前一種突發的嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS;又稱傳染性非典型性肺炎或非典)的爆發;在人群中曾經傳播的SARS冠狀病毒(SARS CoV),可能僅存在于實驗標本內[1]。此話一出,令世人震驚,尤其遭到我國多位院士和學者的強烈反駁[2-3]。

我國學者的反駁理所當然,因為SARS給我國人民的健康和國民經濟造成了巨大損失,至今令人印象深刻。這場災難實際上是世界性的,不僅使我國內地發病5327例,死亡349例,還波及29個國家和地區,共發生8098例,死亡774例。

1、有待解答的關鍵問題

 

對于上述爭論,目前有兩個問題擺在國際科學家和公眾面前,有待解答:

1.1 為何與其他病毒不同,SARS CoV起源至今無解?

SARS流行至今已近10年,無數學者進行了全面深入的研究,但在SARS CoV起源上始終未有突破。有學者認為蝠SARS樣冠狀病毒(Bt-SLCoV)Rp3(DQ071615)株為SARS CoV的共同祖先,但非直接祖先,且和SARS CoV的進化間隔尚有4.08年,繼后相關專家不僅在內地和香港密集搜索,且在東南亞甚至幾大洲尋找,終未見其直接祖先蹤影。因此,雖然在高科技的今天人們力盡所能,而SARS CoV的起源和貯存宿主仍是個迷[4-6]。相反,2009-04新發現的新甲型流感(H1N1)病毒在全球流行,學者們很快發現,其由8種基因組成,主要來自4種譜系,和北美流行的三重配體豬型H1N1病毒尤其接近,在流行開始2個月內即被研究得如此清楚[7-8]。

1.2 為何與其他病毒不同,SARS在2004-01流行后,除實驗感染外再無病例?

在2003-07后,除實驗室感染和2003-12/2004-01廣州4名輕型病例外,SARS在人群中再無病例發生,動物中也未見感染。與此相反,近年來,其他由動物和(或)人源性新發傳染病,如獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS),多型病毒性肝炎,上世紀90年代中期爆發的亨德拉病毒(Hendravirus,HV)病和尼巴病毒(Nipahvirus,NV)病以及2009年的甲型流感(H1N1)仍在發病地區甚至更廣泛地域不斷流行[9-10]。

2、現在自然界和人群中已不存在SARS CoV及其消失的原因

 

欲回答上述兩個問題,必須在SARS CoV的起源和進化研究方面有突破傳統的新思路和新方法。為何此領域的研究久久停滯不前,影響因素很多,但主要原因是,雖然國內外學者對SARS CoV基因結構和功能及其變異、進化及其機制等進行了大量研究,取得許多成果[4-6];但研究者大多來自分子生物學、微生物學、生物信息學等基礎學科,多從微觀角度研究問題,多從一個側面尋求答案,卻未從宏觀角度去探討,未從相反角度去思索:自然界是否可能沒有出現過SARS CoV的直接祖先,自然界是否根本不存在SARS CoV的貯存宿主?我們在此從全新之視角,深入研究并綜合分析SARS爆發以來國際上的主要工作和相關文獻,結合流行病學和生物進化理論,得出結論:自然界根本不存在SARSCcV直接祖先和貯存宿主,故流行后,SARS CoV即從人群和自然界消失。其主要理由如下:

2。1 SARS的流行進程不符合迄今世界上傳染病流行的自然史

SARS于2002-11在廣東突然發生,2003-07后,除實驗室感染和廣州之小爆發外,地球上再無病例。更令人驚異的是,廣州爆發病例的臨床與流行病學特點和之前流行的截然不同:癥狀輕無續發。而之后數月實驗室感染病例卻和2002?2003年流行的完全一致。這在世界傳染病流行史上史無前例。早在SARS流行剛結束時,胡錦濤總書記闡述了對人類傳染病流行史的認識,明確指出:“人類傳染病史告訴我們,任何重大的傳染病,都不會在一次發作后就銷聲匿跡。”然而SARS卻相反

可見,SARS的流行自然史有十分異常之處!其原因是什么?現在我們可指出,最重要原因是:自然界根本不存在SARS CoV的直接祖先,其是以“非尋常進化”方式,很可能是“非自然”地引人人群的,故不能遵循正常的流行規律

2.2 SARS CoV的系統發育非同一般,其存在快速而明顯的“逆向進化”

“逆向進化”被定義為“再取得祖先狀態”,是進化過程的組成部分,在生物界包括微生物界普遍存在。在自然狀態下的進化長河中,“逆向進化”可能主要是“順向進化”之補充與協調,為進化主流之曲折與迂回。然而,SARS CoV的“逆向進化”卻出現早、表現多、持續長、力量大。流行早期即丟失了和病毒宿主適應性相關的基因0RF8特征性29-nt,出現了和病毒毒力與傳播力相關的受體結合位點重要氨基酸的“逆向進化”;2003~2004年廣州爆發的SARS CoV和2002~2003年流行早期病毒之親緣距離較晚期的更接近,等等。雖然,既往研究者對這些現象均進行了詳細描述和分析,可是未用“逆向進化”理論作指導,或者尚未意識到“逆向進化”,因為目前國際上尚未將“逆向進化”理論用于人類疾病研究,因此,他們不能完全清楚地解釋這些變異和進化現象,最后僅以“還需深入研究”結尾。

我們將這些研究結果重新審視和綜合研究,提出了SARS CoV進化中存在明顯的“逆向進化”,其主要結果不在此全面敘述,將另文發表。

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圖1 9條序列構建的有根系統發育樹[12]

同時,我們也做了一些具體研究[11-12],以GZ02(AY390556)為外群,構建了系統發育有根樹(圖1):將9條序列分為4組:PC03(SZ3SZ16),PC04(PC413、PC4136、PC4227),HP03(CUHK-Ag01、CUHK-Ag02),HP04(GZ301、GZ302)。結果發現,除CUHK-Ag01、CUHK-Ag02外,其它序列的位置及其相互關系Song等[4]研究結果一致。但是,我們增加的CUHK-Ag01、CUHK-Ag02位置及其2003-03上旬的TMRCA(TimeofMostRecentCommonAncestor,最近共同祖先時間)呈現出非常奇特的狀況:TMRCA的計算結果不符合實際,因為分離到此2株病毒的患者3月中旬發病,但其病毒的祖先出現時間僅間隔10d,而此兩株病毒和外群TMRCA又與實際相符。其原因可能是此兩株病毒在流行后期,其選擇壓力、突變模式和進化方向正處在劇烈變動之中,使用目前國際上公認的計算公式和(或)建樹方法,已不能正確地反映SARS CoV快速而明顯的逆向進化實際。我們將圖1和Song等[4]構建的無根樹(圖2)進行對比研究,發現SARS CoV的進化(距離)順序為:2002~2003年流行晚期毒株——2002-2003年流行中期毒株^2002~2003年流行早期毒株——2003-2004年流行毒株,也即與正常的進化方向正好相反,這不僅支持了我們的上述觀點,同時使我們認識到其在流行過程的進化中存在“逆向進化”

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圖2 Song構建的無根樹[4,12]

 


然而,為何SARS CoV會發生強烈的“逆向進化”?原因在于,其以“非尋常進化”方式、很可能“非自然”地引人果子貍和人群后,遭到了新宿主群體強大持續而為SARS CoV不能適應的壓力,故病毒只能以“逆向進化”應對,盡快回到其“祖先狀態”,但此種“祖先狀態”僅能在蝠中生存,故離開人群是其惟一出路

現在應回答此問題:SARS CoV又是如何“非自然”地進人果子貍和人群的?

1:TMRCA(Time of Most Recent Common Ancestor):最近共同祖先時間;
2:左側時間:為外群GZ02和各組之間TMRCA,或HP04與PC04之間TMRCA,或HP04或PC04 TMRCA:由水平虛線(……)指向發育樹分枝節點;
3:下端時間:為兩個組之間TMRCA,除“PC04與PC03=03。1中”在圖中未表示外,均由發育樹樹根處可見;
4:TMRCA具體時間的縮寫:如GZ02:02、12上,表示2002-12上旬。

2。3 SARS CoV“非自然”進入果子貍和人群的方式

已如前述,Bt-SLCoVRp3株可能為SARS CoV的共同祖先,但非直接祖先,與SARS CoV的進化間隔尚有4.08年。而在動物傳染病病毒由動物適應于人類的歷史中,4年時間非常之短,短得可忽略不計。以HIV的起源為例,其源病毒為猴免疫缺陷病毒(simianimmunodeficiencyvirus,SIV),雖在其宿主內進化速度相當快,但其傳人并適應于HIV-1的貯存宿主黑猩猩(chimpanzees),成為后者攜帶的SIV(SIVcpz),經歷幾百年,SIVcpz的最近共同祖先時間為1492(1266?1685)年,然后又經幾百年適應性進化,才以HIV-1的形式于1921?1963年間分多次傳人人群[13]。

所以,若在自然情況下,不可能在如此短的時間內,由Bt-SLCoV經適應性進化至食肉目動物再至人類。故只能經“非尋常進化(UE)”方式,很可能是“非自然”的方式(如基因改造技術)產生SARS CoV。所以,我們對其起源和進化路線假設如下:蝠Bt-SLCoV(親代3)——非尋常進化“UE-SLCoV1(非尋常進化-SARS樣冠狀病毒1)株”(親代2)——UE-SLCoV2株(親代1)——2002?2003年果子貍SARS CoV株——2002?2003年人SARS CoV株——2003?2004年果子貍SARS CoV株——2003?2004年人SARS CoV株 ——??——??——消失。故我們將SARS CoV謂之“過客病毒(passenger virus)”。

由此,本文在國際上首次闡明了SARS CoV的起源,并以多種學術證據判明:自然界根本不存在其直接祖先和貯存宿主,其也早已于流行后不久在自然界和人群中消失。在此應特別指出,上述假設的SARS CoV起源和進化路線,僅是大的框架,具體的環節尚待修改和完善。然而,應用此起源和進化路線的假設,即可合理解釋本文開頭提出的擺在科學家和公眾面前的兩個問題。

在此尚需說明一要點:將動物病毒改造成人類病毒的方法(如基因改造技術)成熟與否,在學術界有過爭議。但是,現在應該毫無疑義了。因為,2012年國際頂級雜志于5、6月份發表了曾在2011年轟動世界自然科學界的兩篇論文,用事實回答了這個問題[14-15]。然而,實際上在2000年甚至更早,國際上的各種資料和渠道透露,當時有些人正在研究甚至已經掌握了這些技術[16-17]。

最后,我們鄭重建議我國衛生部:由于在SARS這場災難中,我國損失最大,奉獻最多,請正式向WHO和有關國際機構申請,組織特別專家委員會會同有關政府部門進行調查研究,實證現在自然界和人群中已不存在SARS CoV,并向世界宣布:迄今已經消滅了人類第二種傳染病——SARS。由此,不僅可使公眾安心并從中吸取教訓,而且可慰藉無私獻身之醫務衛生人員和其他英雄以及病故患者的在天之靈!

致謝:本項目組成員王波副教授、于曉寒碩士對本文也有貢獻;本文得到本校陳景元、閆永平和夏潔來教授、張景霞高級實驗師、張磊講師的支持;筆者和陜西師范大學生命科學院黃原教授就生物進化的某些問題進行了討論,受益匪淺;本校圖書館蘇春萍副研究館員和石建副研究館員無私幫助收集文獻;本校外語教研室樊家勇副教授對摘要的中譯英給予重要指正。

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(作者:徐德忠、孫慧敏、譚雅慧;來源:cba投注策網【授權】,原載《醫學爭鳴》2013年第1期,原標題《現在自然界和人群中已不存在非典病毒》)

 

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